Tun Yusof memegang beberapa jawatan penting dalam pemerintah Singapura. Dari 1948 ke 1950, beliau berkhidmat dalam Jawatankuasa Permohonan Filem (Film Appeal Committee). Beliau telah menjadi anggota Nature Reserves Committee selama setahun dan juga Malayan Organisation Commission. Pada Julai 1959, beliau dilantik sebagai Pengerusi Suruhanjaya Perkhidmatan Awam Singapura. Pada 3 Julai 1965, Tun Yusof dijadikan Canselor Universiti Nasional Singapura.

Tun Yusof dilantik sebagai Yang di-Pertuan Negara Singapura pada 3 Disember 1959, menjadikan beliau orang tempatan pertama memegang jawatan tersebut. Sebagai ketua negara Singapura, beliau bersama isteri, Toh Puan Noor Aishah, telah melakukan lawatan rasmi yang pertama ke Kemboja pada April 1963. Pada bulan yang sama, mereka berdua telah ke kota suci Mekah untuk melaksanakan ibadah haji dan disambut sebagai tetamu negara kerajaan Arab Saudi. Sebuah lawatan rasmi juga telah dilakukan ke Ceylon (kini Sri Lanka) pada Mei 1963.